Podtipovi limfoma

NHL nije bolest

Kod inicijalne dijagnoze mnogi pacijenti oboleli od limfoma dobiju jednostavno dijagnozu Non-Hodgkin limfom NHL.

Ali NHL nije bolest. Postoji više od 60 različitih podtipova limfoma.

Zašto je bitno znati podtip limfoma?

Svaki podtip zahteva različite dijagnostičke procedure i pristupe u lečenju. I dalje se dešava to da pacijenti širom sveta ne shvataju koji je njihov podtip, a bez jasnog razumevanja dijagnoze, odnosno podtipa limfoma od koga boluje, pacijent ne može da zna koje su terapijske opcije primerene u lečenju njegovog podtipa.

U daljem tekstu naveli smo neke od najčešćih podtipova limfoma. Za sve dalje informacije, pacijent je dužan da kontaktira svog ordinirajućeg hematologa ili udruženje pacijenata.

Hodgkin-ov limfom

Postoje dve grupe HL-a. Prvu grupu čini:

  • Nodularna limfocitna predominacija (NLPHL) je tumor građen od CD20+ ćelija koje liče na kokice (engleski “popcorn” cells). Morfološki je NLPHL ponekad teško razlikovati od B krupnoćelijskog , a može se i transformirati u ovu vrstu agresivnog limfoma. Na NLPH otpada oko 5% svih slučajeva HL, dakle oko 1% svih limfoma. Bolest se obično javlja kod mlađih osoba. U oko 80% slučajeva je lokalizovana i to u perifernim limfnim čvorovima. NLPHL je bolest indolentnog toka. Prognoza NLPHL je dobra, 10 godina preživi više od 80% bolesnika.

Drugu grupu čine klasični Hodgkin-ovi limfomi, koji obuhvataju 4 podvrste:

  • Limfocitna predominacija (LR) je karakteristična po reaktivnom infiltratu koji se uglavnom sastoji od B-limfocita. Infiltrat može biti nodularni ili difuzni. Prvi se od NLPHL razlikuje imunohistokemijski. Na LR otpada 5-8% slučajeva CHL
  • Mešovita celularnost (MC) Na MC otpada oko 30% slučajeva CHL. Češće se javlja kod starijih i češće je proširena od NS.
  • Nodularna skleroza (NS) je najčešći podtip CHL u razvijenim delovima sveta, na nju otpada oko 60% svih slučajeva. Bolest se obično javlja kod mladih osoba, pri dijagnozi je lokalizovana supradijafragmalno, neretko s velikom tumorskom masom u medijastinumu. 30% slučajeva CHL.
  • Limfocitna deplecija (LD) je najređi oblik CHL i najveći diferencijalno-dijagnostički problem prema ALCLu. Morfološki se nalazi velik broj tumorskih ćelija, od kojih neke mogu biti i male, dok je reaktivni infiltrat razmerno oskudan. Češće se nalazi u infradijafragmalnim lokalizacijama i kod bolesnika inficiranih HIV-om.

B-ćelijski limfomi

  • Burkitt-ov limfom (BL) se javlja kao endemski oblik u ekvatorijalnoj Africi i Novoj Gvineji kod djece inficirane malarijom i EBV, kao sporadični oblik u drugim delovima sveta i kod imunokompromitovanih bolesnika, obično inficiranih HIV-om. To je bolest dečje i mlađe odrasle dobi, iako se može javiti i kod starijih osoba. Na BL otpada oko 3% slučajeva NHL. BL je najbrže rastući ljudski tumor. Pri dijagnozi bolest je obično diseminirana, a tumorska masa raste vrlo brzo. Često se nalazi velika retorperitonealna tumorska masa, a neretko se javlja i zahvaćenost CNSa. Uz savremenu terapiju je petogodišnje preživljavanje bolesnika s BL oko 80%. Deca i bolesnici s lokalizovanom bolešću imaju bolju, a bolesnici stariji od 50 godina, koji slabo podnose visoke doze metotreksata, i oni sa zahvaćenim CNS-om lošiju prognozu.
  • Kožni B-ćelijski limfom (CLBCLs) je sporo rastući ili indolentan podtip B limfoma. Često se desi da se bolest povuče, a onda opet pojavi kao osip po koži. Prognoze su jako dobre.
  • Difuzni B-krupnoćelijski limfom DLBCL je najčešći limfom, na njega otpada 35- 40% svih limfoma. Malo je češći kod muškaraca, a najčešće se javlja oko 60. godine života. Histološki se nalaze velike tumorske ćelije. Analiza genskog sadržaja pokazuje da se DLBCL može podeliti u više grupa.

DLBCL – Aktivirane B ćelije (ABC)

DLBCL – Germinalno centarske B ćelije (GCB) Bolesnici s GCB podtipom imaju bolju prognozu od onih s ABC.

DLBCL – Intravaskularni krupnoćelijski B ćelijski limfom IVLBCL je redak podtip ekstranodalnog limfoma krupnih B ćelija koji se karakteriše selektivnim ćelijskim rastom u lumenu krvnih sudova, pogotovo kapilara, sa izuzetkom velikih vena i arterija. Obično se dijagnostikuje u visoko diseminovanoj, odnosno uznapredovaloj formi bolesti, u ekstranodalnim organima, uključujući i koštanu srž. Limfni čvorovi su obično pošteđeni.

DLBCL – Primarni medijastinalni (timični) krupnoćelijski B limfom (PMLBCL) Prvi zapisi o krupnoćelijskom limfomu sa pratećom prominentnom fibrozom, koji pogađa predominantno medijastinum sa tendencijom invazije gornje šuplje vene, pogotovo kod mlađih žena su publikovani u ranim 80-tim godinama. PMLBCL izrasta iz medijastinuma i smatra se da je porekla timičnih B ćelija sa jedinstvenim kliničkim, patohistološkim i genetskim karakteristikama. Učestalost ovog podtipa limfoma se kreće oko 2–4% svih NHL i tipično pogađa mlade odrasle u njihovoj trećoj ili četvrtoj dekadi života sa predominacijom ženskog pola (odnos 2 : 1)

DLBCL -Primarni efuzioni limfom (PEL) je jedinstveni klinički entitet, jer predstavlja likvidni, aleukemijski limfom koji se prezentuje kao rekurentna efuzija organskih duplji (torakalne, perikardijalne ili peritonealne) bez bilo kakve detektabilne tumorske mase. Maligne ćelije indukuju curenje tečnosti u organske duplje i koriste je kao supstrat za život i razmnožavanje. Mogu se dokazati u punktatima na preparatima citološkog razmaza sedimenta ili floucitometrijski. PEL je redovno udružen sa infekcijom HHV8, odnosno KSHV.

  • Ekstranodalni limfom marginalne zone (EMZL) EMZL ili MALT su tumori limfnih ćelija koji nastaju u nelimfatičkim organima nakon duže stimulacije antigenom. Najčešći su želudačni MALT koji nastaje usled dugotrajne infekcije H. pylori. Bolest, ako nije proširena izvan želuca, većinom regredira nakon eradikacije H. pylori infekcije i bez citostatskog liječenja. Jedna od češćih lokalizacija ovog tumora su i adneksa oka. Neka istra-živanja ukazuju da su ekstranodalni MZL adneksa oka uzrokovani trajnom klamidijalnom infekcijom i da eradikacija ove infekcije može dovesti do regresije tumora. Ekstranodalni MZL čine oko 6% svih NHL. Imaju dobru prognozu, petogodišnje preživljavanje je oko 85%, retko koji bolesnik umre od limfoma tako da agresivno lečenje skoro nikada nije indicirano.
  • Folikularni limfom FL je najčešći indolentni limfom. Na njega u zapadnoj i sjevernoj Evropi, SAD i Kanadi otpada oko 30% svih NHL. U našim krajevima i srednjoj Evropi su nešto ređi, oko 20%, dok su na dalekom istoku dosta retki. Spada u limfome dobre prognoze, petogodišnje preživljenje je preko 70%, prosečno preživljavanje je oko 11 godina.
  • Mantle ćelijski limfom MCL je bolest starije životne dobi, češća u muškaraca. Na njega otpada oko 6% svih slučajeva NHL. Pri dijagnozi je bolest obično diseminirana u koštanu srž i ekstranodalne organe, neretko gastrointestinalni trakt. Odgovor na konvencionalnu hemoterapiju je lošiji nego u B-LCL, a bolest, poput indolentnih limfoma, ima trajnu sklonost relapsima. Petogodišnje preživljavanje je oko 40%.
  • Waldenstromova makroglobulinemija (primarna makroglobulinemija) jeste maligno oboljenje limfoplazmocita koji stvaraju patološki imunoglobulin (IgM). Bolest se najčešće javlja u osoba preko 50 godina života, češće muškaraca nego žena. Bolest sporo progredira tokom niza godina, dajući simptome i znake u završnom stadijumu. Simptomi i znaci su uslovljeni velikom koncentracijom imunoglobulina IgM.

T-ćelijski limfomi

  • Anaplastični krupnoćelijski limfom (ALCL) je T ćelijski CD30+ tumor građen od velikih ćelija s obilnom citoplazmom i nepravilnim, često potkovastim jezgrima. U tumoru se neretko nalaze ćelije koje liče Reed-Sternbergovim ili Hodgkinovim pa ga je morfološki moguće zameniti s Hodgkinovim limfomom. ALK+ ALCL je tumor mlađe životne dobi, javlja se i kod djece. Pri dijagnozi je obično proširen. Dobro odgovara na standardnu hemoterapiju (tj. CHOP), no često dolazi do relapsa. Međutim, i nakon toga ostaje hemosenzitivan, tako da se bolesnici uglavnom uspevaju izliječiti intenzivnom 2. linijom hemoterapije i ATKSom. Zbog toga je ovo T limfom s najboljom prognozom. Petogodišnje preživljavanje odraslih bolesnika je oko 70%, a kasni relapsi su retki. Obično se javlja u 5. i 6. deceniji života. Slabije odgovara na lečenje od ALK+ pa se obično leči kao i PTCL-NOS. Petogodišnje preživljavanje je nešto bolje, 40-50%.
  • Angioimunoblastični limfom (AIL) Tumor je građen od polimorfnog infiltrata s izraženom proliferacijom endotela venula i folikularnih dendritičkih stanica. Osim, naizgled skoro normalnih, malih do srednje velikih T ćelija u čvorovima se vidi reaktivni infiltrat građen od B limfocita, eozinofila, plazma ćelija, histiocita i folikularnih dendritsikih ćelija. Mogu se naći ćelije nalik na Reed-Sternbergove. Na angioimunoblastični T limfom otpada oko 1% svih NHL. Bolest je pri dijagnozi obično diseminirana, s izraženim simptomima, bolesnici su imunodeficijentni što otežava terapiju. Tok bolesti je agresivan.
  • Kožni T-ćelijski limfomi CTCLs Postoji više vrsta primarnih kožnih T ćelijskih limfoma, najčešća je Mycosis fungoides (MF). Bolest se prezentira kožnim promenama, eritemom, makulama ili tumorima. Sistemsko širenje bolesti se javlja u manje od 10% bolesnika. Povećanje regionalnih limfnih čvorova nije nužno znak zahvaćenosti tumorom jer se javlja i reaktivna dermatopatska limfadenopatija. Većina CTCLs spade u kategoriju indolentnih limfoma-koji se ne mogu izlečiti ali se prate i nisu opasni po život pacijenta.
  • Enteropatski tip Obično nastaje u crevima, a češće se javlja u bolesnika sa celijakijom. Bolest se obično prezentira abdominalnim tegobama, neretko perforacijom. Zbog enteropatije javlja se malapsorpcija. Bolest je agresivnog toka, slabo reaguje na standardno lečenje, a čini se bolje na agresivnu hemoterapiju.
  • Hepatosplenički tip Bolest se prezentuje sistematskim simptomima, hepatosplenomegalijom, infiltracijom koštane srži, leukocitozom, anemijom i trombocitopenijom. Limfni čvorovi obično nisu povećani. Klinički tok je izrazito agresivan. Neki bolesnici isprva odgovore na hemoterapiju, no u literaturi je opisan vrlo mali broj izlečenih i to su listom alotransplantirani bolesnici.
  • Ekstranodalni nosni tip Radi se o primarnom ekstranodalnom tumoru medijane linije, najčešće nosne šupljine. Bolest je češća u Aziji i Latinskoj Americi. Bolesnici obično imaju izražene simptome. Bolest je agresivnog toka, slabo reaguju na uobičajeno lečenje. Prognoza je bila vrlo loša, ali u zadnje vreme se pojavljuju izveštaji o uspješnom liječenju protokolima koji se temelje na asparaginazi.
  • T periferni limfomi (PTCL) SZO klasifikacija prepoznaje nekoliko entiteta koji se razlikuju više po kliničkoj prezentaciji, a manje po morfološkim, odnosno imunološkim osobinama. Prognoza PTCL je loša, uz standardno lečenje petogodišnje preživljavanje ne prelazi 30%.
  • T periferni limfom nespecifični (PTCL-NOS) U ovu grupu spadaju svi PTCL koji ne ispunjavaju kriterijume za uključivanje u druge tipove. Na PTCL-NOS otpada oko 6% svih NHL. Pri dijagnozi je bolest obično diseminirana. Kod mladih bolesnika refraktornih na prvu liniju terapije ili u relapsu, treba razmišljati o alotransplantaciji.
  • Indolentne T i NK leukemije Indolentni tumori T i NK ćelija osim kožnih su retki. U tu grupu spadaju hronična T leukemija velikih granuliranih limfocita (LGL) i slična NK-ćelijska proliferacija. Kao i kod indolentnih B limfoma, lečenje treba započeti tek kad bolest uzrokuje smetnje.

CLL

  • Hronična limfocitna leukemija ( HLL ili CLL) je maligno oboljenje krvi pri kojoj limfociti, koji pripadaju beloj krvnoj lozi, nekotrolisano rastu, bujaju i stvaraju svoje klonove. To je najčešći tip leukemije kod odraslih. Postoje dve vrste: B ćelijska, koja je mnogo češća i T ćelijska koja je ređa. U najvećem broju slučajeva CLL ne dalje simptome, već se bolest otkrije slučajno pri vađenju krvi iz drugih razloga. Najčešći simptomi koji se javljaju su: uvećanje limfnih čvorova vrata, pazuha, prepona, nelagodnost ispod levog rebarnog luka ( uvećana slezina), temperature i česte infekcije, noćna preznojavanja, gubitak telesne težine, slabost, malaksalost. Lečenja hronične limfocitne leukemije zavisi od nekoliko faktora: stadijuma bolesti (samim tim i rizika za pogoršanje bolesti) i od opšteg stanja bolesnika. Osnovni cilj lečenja CLL je postizanje dugogodišnje remisije, odnosno mirovanja bolesti, obzirom da ne postoji terapija koja može da izleči CLL. Hronilčna limfocitna leukemija kod polovine obolelih sporo napreduje, te se kod tih bolesnika preporučuje aktivno praćenje.