HRONIČNA LMFOCITNA LEUKEMIJA (HLL)

ŠTA JE HLL?

Hronična limfocitna leukemija ( HLL ili CLL) je maligno oboljenje krvi koje se karakteriše nakupljanjem patoloških limfocita koji se morfološki malo razlikuju od normalnih, ali su disfunkcionalni i predstavlja najčešću hematološku malignu bolest kod odraslih.

Postoje dve vrste HLL: B ćelijska, koja je mnogo češća i javlja se kod 95% bolesnika sa dijagnostikovanim HLL-om i T ćelijska koja je ređa. Kod nekih bolesnika HLL ima indolenatan tok i kod te grupe indikovane su samo redovne kontrole bez specifičnog lečenja. Druga grupa bolesnika kod kojih bolest ima progresivni tok indikovano je lečenje kada se ispune određeni kriterijumi.

Najvažnija pitanja za hematologa su vreme kada treba da se započne lečenje i izbor prve terapijske linije.

SIMPTOMI I DIJAGNOZA

SIMPTOMI I FAKTORI RIZIKA

U ranim stadijumima bolesti većina bolesnika nema značajne simptome. Sa razvojem bolesti dolazi do uvećanja limfnih čvorova, pojave zamaranja, noćnog znojenja, gubitka apetita i telesne mase. U daljem toku može doći do pada imuniteta što može dovesti do ozbiljnih bakterijskih, virusnih i gljivičnih infekcija.

Ne postoje dokazi da je pojava hronične limfocitne leukemije povezana sa spoljašnjim faktorima i faktorima okoline, odnosno da izlaganje zračenju ili hemikalijama povećava rizik za nastanak HLL-a. Međutim, neke studije rađene u Americi tvrde da postoji povezanost između izloženosti herbicidima korišćenim u Vijetnamu i pojave bolesti.

Utvrđeno je da se bolest češće javlja kod Rusa, Evropljana i u Severnoj Americi, a mnogo ređe u Kini i Japanu. Među odraslima u Severnoj Americi ovo je najčešći tip leukemije. Važno je napomenuti da rođaci prvog stepena obolelih od HLL-a imaju tri puta veću verovatnoću da obole od ove bolesti u odnosu na opštu populaciju.

Hronična limfocitna leukemija (HLL) predstavlja najčešću hematološku malignu bolest čija incidenca dostiže 13 obolelih na 100 000 osoba starosne dobi iznad 65 godina. Dva do tri puta češće zahvata muškarce nego žene. Retko se javlja kod osoba mlađih od 50 godina.

Vrlo često kod HLL ćelije prisutne su hromozomske abnormalnosti, a najčešće su ukratko opisane u daljem tekstu:

  • Del (13q) – Najčešća genetska promena na hromozomu 13, del (13q), otkriva se kod 40%-60% bolesnika i oni imaju povoljniju prognozu.
  • Trizomija 12 – Oko 10-20% pacijenata imaju HLL ćelije sa viškom kopija hromozoma 12, umesto očekivana 2 hromozoma. Ukoliko se kod bolesnika javlja samo ova promena prognoza je povoljnija, ali ako je ova promena povezana sa još nekim hromozomskim abnormalnostima rizik je veći.
  • Del (11q) – Manje od 20% pacijenata ima deleciju (promena koja se ogleda u gubitku dela hromozoma) 11. hromozoma, del (11q), i znak je nepovoljnije prognoze.
  • Del (17p) – Oko 5% bolesnika sa HLL ima deleciju hromozoma 17, del (17p), koja dovodi do poremećaja funkcije gena TP53. To je najzahtevnija grupa bolesnika jer ne reaguju adekvatno na standardne terapije i imaju najlošiju prognozu.

KAKO SE DIJAGNOSTIKUJE HLL?

Vrlo često se bolest otkrije sasvim slučajno, kada se analizom krvi utvrdi da kod bolesnika postoji limfocitoza, odnosno uvećani broj limfocita u perifernoj krvi, i to najmanje 5000 B monoklonskih limfocita po mikrolitru krvi (5×109 /L).

Monoklonski limfociti su limfociti istog porekla, tj. svi su nastali od iste ćelije. Analizom krvi može se utvrditi i smanjeni broj eritrocita i trombocita, što je još jedan pokazatelj da treba posumnjati na HLL.

Imunofenotipizacija je proces ispitivanja imunoloških markera odnosno proteina na površini ćelija i predstavlja najbitniju komponentu dijagnostičkog postupka kojim se postiže precizno tipiziranje leukemijskih ćelija. Imunofenotipizacija se može raditi na perifernoj krvi, ili drugim tkivima (npr. limfnom čvoru). Imunofenotipizacija omogućuje hematologu razlikovanje HLL–a od drugih bolesti . Kod ćelija HLL-a je uglavnom dokazano prisustvo markera CD5, CD19, CD23 i CD 20. Ispitivanje se vrši savremenom tehnologijom – metodom protočne citometrije, koja uz pomoć lasera i moćnih kompjuterskih softvera velikom brzinom analizira leukemijske ćelije koje su prethodno posebnim postupkom obeležene fluorescentnim bojama.

Pred započinjanje lečenja potrebno je uraditi FISH (fluorescence in situ hybridization) analizu kojom se utvrđuje prisustvo specifičnih hromozoma.

ODREĐIVANJE STADIJUMA

Postoje dva načina određivanja stadijuma HLL koja su trenutno u upotrebi, i to su Rai i Binet.

Određivanje stadijuma prema RAI klasifikaciji:

Određivanje stadijuma prema BINET klasifikaciji:

Oko 80% bolesnika sa HLL se dijagnostikuje u ranim stadijumima bolesti (Rai stadijum 0-II). Kod tih pacijenata nije neophodno odmah uvesti terapiju jer će kod većine bolesnika bolest imati indolentan tok. Kod većine pacijenata u stadijumu III I IV mora se krenuti sa lečenjem.

LEČENJE HLL-A

KADA ZAPOČETI LEČENJE?

Mnogi pacijenti sa HLL-om, svesni toga da boluju od maligne bolesti, ostaju zatečeni i jako uplašeni kada im hematolog saopšti da nije potrebno uvoditi nikakve terapije nego da će ih pratiti na redovnim kontrolama koje se zakazuju na 4-6 meseci.

Postoji grupa bolesnika koja nema simptome ili komplikacije bolesti i nikad ne zahteva lečenje, dok sa druge strane postoji grupa bolesnika sa agresivnom formom bolesti koja se karakteriše brzom progresijom i lošim terapijskim odgovorom. Tako se lečenje HLL-a, vrlo često svodi na praćenje bolesnika, jer jedna trećina bolesnika čitavog života ne zahteva nikakvo lečenje, kod druge trećine se bolest samo prati sve dok ne dođe do progresije (razvoja) bolesti kada se uvode terapije a kod preostalog broja je potrebno odmah krenuti sa lečenjem.

Da li je potrebno krenuti sa lečenjem ili ne, odlučuje hematolog na osnovu svih parametara: fizičkog pregleda, rezultata testova krvi i drugih analiza, godišta pacijenta, stadijuma bolesti…

Indikacije za lečenje su sledeće:

  • Značajna anemija /Hb ispod 100 g/l ili trombocitopenija /Trombociti ispod 100×109/l
  • Uvećana slezina koja se palpira 6 cm ispod levog rebarnog luka
  • Uvećani limfni čvorovi /preko 10cm/ ili postojanje limfnih čvorova koji dovode do kompresivne simptomatolgije
  • Progresivna limfocitoza:
  1. Povećanje broja limfocita za vise od 50% u period od 2 meseca
  2. Udvostručenje broja limfocita za 6 meseci
  • Autoimuni fenomeni AIHA i ITP ako nema odgovora na klasičnu terapiju
  • Prisustvo B simptomatologije:
  1.  Gubitak težine od 10% u periodu od 6 meseci
  2. Značajan zamor /nemogućnost svakodnevnog funkcionisanja
  3. Povišena temperatura izand 38.0°C u trajanju od preko 2 nedelje bez znakova infekcije
  4. Noćno znojenje u trajanju od preko mesec dana bez znakova infekcije

1. HEMIOTERAPIJA

Hemioterapijski lekovi (citostatici), ubijaju maligne ćelije sprečavajući ih da se one dele i rastu. Hemioterapija za HLL se obično sastoji od kombinacije nekoliko lekova. Pored toga što deluje na maligne ćelije, ova terapija deluje i na zdrave ćelije, naročito na one koje se brzo dele. Efekat hemioterapije na zdrave ćelije obično nije trajan. Kako hemioterapija deluje na kostnu srž u kojoj se proizvode krvna zrnca, ona se daje u ciklusima, kako bi kostna srž mogla da se oporavi.

Hemioterapija traje po nekoliko meseci što zavisi od brojnih faktora i razlikuje se kod svakog pacijenta. Hemioterapija je sistemsko lečenje jer lekovi ulaze u krvotok i tako prolaze kroz ceo organizam.

Hemioterapija može da se uzima oralno (kao tablete) i da se primenjuje intravenski, tj. direktno u krv. Lek se intravenski daje kroz iglu ili kateter ubačen direktno u venu na ruci ili gornjem delu grudnog koša. Centralna linija je trajniji kateter koja se ubacuje na vrhu grudnog koša. Njena prednost je što igla ostaje u veni sve vreme trajanja terapije, a može se koristiti i za uzimanje uzoraka krvi. U zavisnosti od hemioterapijskog protokola, opšteg stanja bolesnika i potencijalne pojave neželjenih dejstava, lekar odlučuje da li će bolesnik terapiju primati tokom višednevnog boravka na klinici ili u “dnevnoj bolnici”, gde nakon primene terapije bolesnik ide kući uz obavezne kontrole po dogovoru.

Hemioterapijski (citostatski ) lekovi najčešće daju samostalno ili u kombinaciji sa ciljanom terapijom ili monoklonskim antitelima.

Citostatici koji se najčešće koriste u lečenju HLL-a su: Fludarabin, Ciklofosfamid, Hlorambucil, Bendamustin.

 Neželjena dejstva hemioterapije zavise pre svega od vrste lekova i doze koja se prima. Neželjena dejstva su različita kod svakog pacijenta.Vrlo je važno da u toku lečenja prijavite svom lekaru sva neželjena dejstva terapije koja se pojave kod vas, jer ukoliko to ne uradite, lekar može da pomisli da je kod vas sve u redu i neće reagovati.

Najčešća neželjena dejstva hemioterapija biće ukratko opisana. Lekovi koji se koriste za lečenje HLL-a napadaju ćelije koje se brzo dele, ne samo maligne već i zdrave, uključujući i leukocite, trombocite i crvena krvna zrnca (eritrocite). Iz tog razloga vrlo često dolazi do “pada” krvne slike. Smanjenje broja neutrofila, najvažnijeg tipa belih krvnih zrnaca, koji pomažu organizmu da se izbori protiv infekcija naziva se neutropenija. Pacijent sa neutropenijom je pod većim rizikom od dobijanja infekcija, koje ponekad mogu da budu vrlo ozbiljne. Pacijent se mora javiti svom lekaru ukoliko se kod njega pojavi neki od sledećih simptoma nakon terapije: groznica, temperatura preko 38°C, znojenje, kašalj, gušenje, bolovi u grlu, dijareja, problem pri mokrenju, dezorijentisanost, umor, tamnija prebojenost kože ili noktiju.

Kod nekih pacijenata koji primaju citostatsku terapiju mogu se javiti alergijske reakcije, temperatura, konvulzije, psihičke smetnje, upala desni,mučnina i povraćanje, privremeni gubitak kose, imunosupresija. Primenom nekih lekova kod pacijenata se može javiti i supresija kostne srži, te je zbog toga u toku terapije tim lekovima potrebna zaštitna terapija antibiotikom i antivirotikom.

Hronična limfocitna leukemija kod velikog broja obolelih sporo napreduje, te se kod tih pacijenata preporučuje samo aktivno praćenjei kontrolisanje na svakih 3 – 4 meseca, dok ne dođe do razvoja simptoma. Ta terapija se zove posmatraj i čekaj (watch and wait). 

Najčešće neželjena dejstva postepeno nestaju tokom perioda oporavka između terapija ili nakon svih terapija. Ipak, neki lekovi za lečenje HLL-a mogu da povećaju i rizik od razvijanja drugog kancera tokom života kod oko 5% pacijenata.

Sa obzirom na prirodu i tok bolesti zračna terapija se može primeniti, ali vrlo retko. Pod palijativnom terapijom podrazumevamo transfuzije crvenih krvnih zrnaca i /ili trombocita, primenu antibiotika i kortikosteroida i eventualno operativno vađenje slezine.

2. BIOLOŠKA TERAPIJA

Ibrutinib je lek koji pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Deluje tako što blokira Bruton-ovu tirozin kinazu (BTK), protein u telu koji pomaže da ove maligne ćelije rastu i preživljavaju. Blokiranjem ovog proteina, lek ibrutinib pomaže da se ubiju maligne ćelije i da se smanji njihov broj.

Lek je u obliku tvrdih kapsula i koristi se kada se bolest ponovo pojavi ili kada ne reaguje na terapiju, ili kod pacijenata sa visoko rizičnom HLL, pacijenata sa delecijom 17p ili mutacijom gena Tp53. Dozu leka određuje i po potrebi koriguje hematolog.

To naravno, ne znači da ne postoje neželjeni efekti koji se mogu javiti kod pacijenata koji uzimaju lek. Najčešći neželjeni efekti koji se mogu javiti su visoka temperatura, jeza, bolovi u telu, osećaj umora, sklonost ka infekcijama, mučnina i povraćanje, kožni osip, glavobolja.

3. IMUNOHEMIOTERAPIJA

Ova terapija podrazumeva primenu kombinacije citostatika i leka koji predstavlja antitelo koje se vezuje za određeni protein na malignoj ćeliji čime se povećava specifičnost dejstva terapije. Ti lekovi, monoklonska antitela, su relativno nova klasa lekova, čiji je razvoj doveo do jednog od najvećih napredaka u terapiji HLL-a.

Za razliku od hemioterapije, koja deluje manje specifično, cilj terapije monoklonskim antitelima je da unište ciljano samo ćelije HLL-a, a da ostale zdrave ćelije ostanu pošteđene.

Pošto se veže za ciljano mesto, monoklonsko antitelo može da uništi malignu ćeliju ili da stimuliše imuni sistem da napadne cilj.

U terapiji HLL se koriste sledeća monoklonska antitela:

Rituksimab je monoklonsko antitelo koje se koristi u terapiji HLL i koje prepoznaje CD20 molekul. To je rastvor koji se daje kao infuzija pod strogim nadzorom iskusnog lekara i u bolničkom okruženju.

Pošto monoklonska antitela deluju ciljano, zdrave ćelije su pošteđene tako da nema tipi??nih neželjenih dejstava koja su vezana za primenu hemioterapije.

Najčešće neželjena dejstva su vezana za primenu same infuzije i to mogu biti drhtavica, jeza, bolovi u mišićima, nagli osećaj topline na licu. Može se javiti i poremećaj na nivou krvi i kardiološki poremećaji.

Obinutuzumab je CD20 monoklonsko antitelo u obliku rastvora koji se daje kao infuzija u strogo kontrolisanim bolničkim uslovima i pod strogim nadzorom lekara. Oboleli primaju lek u kombinaciji sa citostatikom unapred određenim danima u šest terapijskih ciklusa od kojih svaki traje 28 dana.

Najčešća neželjena dejstva su sindrom lize ćelija tumora, neutropenija, trombocitopenija, infekcije, reaktivacija hepatitisa B, pogoršanje srčanih oboljenja. Iako nije uobičajeno, neki pacijenti mogu imati problema pri hodanju, govoru ili probleme sa vidom.

Ofatumumab je takođe CD20 monoklonsko antitelo i najčešće se koristi u kombinaciji sa citostatikom. Lek se daje pod nadzorom lekara koji ima skustvo sa primenom antitumorske terapije.

4. ALOGENA TRANSPLANTACIJA KOSTNE SRŽI

Alogeno presađivanje matičnih ćelija može biti još jedna opcija u lečenju HLL-a i to kod strogo definisane grupe bolesnika čije opšte stanje to dozvoljava i  koji ne reaguju ni na jedan terapijski modalitet i/ili imaju agresivnu formu bolesti. Ovakva vrsta presađivanja uključuje korišćenje matičnih ćelija davaoca. Donirane matične ćelije mogu biti od srodnih ili nesrodnih davalaca.

Izraz „podudarni (kompatibilni) nesrodni davalac se nekada koristi za opisivanje davaoca koji nije krvni srodnik. Podudarni nesrodni davaoci mogu se naći pretraživajem registara dobrovoljnih davalaca kako bi se pronašle osobe sa istim ili vrlo sličnim vrstama tkiva kao oboleli. Lekari koji vrše presađivanje treba da obave niz testiranja a podudarnost se određuje na osnovu laboratorijskih testova kojima se utvrđuju vrste tkiva davaoca i primaoca.

Kada je presađivanje uspešno matične ćelije mogu povratiti normalnu funkciju koštane srži. Imuni i krvni sistem su usko povezani i ne mogu se razdvojiti. Zbog toga, alogeno presađivanje ne znači samo prenošenje krvnog, već i imunog sistema sa davaoca na primaoca.

Pre standardnog alogenog presađivanja pacijenti primaju visoke doze hemoterapije. Ova vrsta lečenja se zove „kondiciona priprema”.

Nakon presađivanja kostne srži, povećan je rizik od infekcije, krvarenja ili drugih neželjenih dejstava izazvanih velikim dozama hemioterapije. Može doći i do bolesti kalem-protiv-domaćina (Graft-Versus-Host Disease – GVHD), gde ćelije presađene kostne srži napadaju tkivo pacijenta (najčešće jetru, kožu i digestivni trakt). GVHD može da se javi u blagom ali i u vrlo ozbiljnom obliku u bilo koje vreme nakon transplantacije, čak i nakon nekoliko godina. Zato se daju lekovi koji umanjuju rizik od dobijanja ove bolesti.

Scroll to Top